אי-סבילות ללקטוז

מאת: פרופ' זמיר הלפרן, מנהל המערך למחלות דרכי העיכול והכבד (גסטרו)

התסמינים הקליניים של אי סבילות לקטוז יוחסו לרמות נמוכות של אנזים הלקטאז במעיים, אך עם השיפור בהבנת האטיולוגיה ושימוש בבדיקות אובייקטיביות מתברר שהתסמינים הכרורים בצריכת לקטוז אינם קשורים בהכרח לתת ספיגת לקטוז. התסמונת משלבת בסיס גנטי בעל מאפיינים אתניים עם יכולת הסתגלות התלויה בהרגלי תזונה ובגורמים נוספים וגם משלבת בחובה אספקט פסיכולוגי.
אי סבילות של מזונות המכילים סוכר חלב - לקטוז (בעיקר מוצרי חלב) היא בעיה נפוצה. באירופה ובארה"ב השכיחות היא 7% עד 20% בלבנים ומגיעה ל80% עד 95% בקרב האמריקאיים האפריקניים (65 עד 75%) וההיספנים
(50%). במזרח אסיה השכיחות עולה על 90% באוכלוסיות מסויימות. בישראל, השכיחות הממוצעת ביהודים היא 70%: 79% בקרב יוצאי אשכנז, 63% בקרב יוצאי צפון אפריקה, 44% בקרב יוצאי תימן; בערבים השכיחות היא 81%.

התסמינים של אי סבילות ללקטוז כוללים שלשול, כאב בטן, ונפיחות לאחר צריכת חלב או מוצרים המכילים חלב. תסמינים אלו יוחסו לרמות נמוכות של אנזים הלקטאז במעיים, שסיבתן עלולה להיות פגיעה ברירית או מה שנפוץ הרבה יותר, התבטאות גנטית מופחתת של האנזים לקטאז-פלוריזין הידרולאז. אך כפי שיידון להלן, אי סבילות של מוצרי חלב איננה תמיד תוצאה של חסר לקטאז.

צריכת הלקטוז משתנה עם הגיל. בתינוקות, 35% עד 55% מתצרוכת הקלוריות היומית באה מפחמימות, ובעיקר מלקטוז. צריכת הלקטוז יורדת עם הגמילה מחלב והמעבר למזונות אחרים, עד שהיא מגיעה לרמת הצריכה של מבוגרים. בתזונה מערבית טיפוסית, מבוגר ממוצע צורך כ-300 גרם פחמימות ביום, רק 5% מהן לקטוז.

עיכול הלקטוז
עיכול הלקטוז הוא הצעד קובע-הקצב בתהליך הספיגה כולו. לקטוז עובר הידרוליזה במעי הדק על ידי לקטאז לגלוקוז וגלקטוז, על ממברנת הסיסונים של תאי הספיגה במעי. קליטת חד סוכרים אלה נעשית על ידי נשא הגלוקוז תלוי הנתרן. אם נשא זה פגום, התוצאה היא שלשול קשה לאחר אכילת פחמימות.

לקטוז שלא נספג במעי הדק, מועבר במהירות למעי הגס. באנשים עם חסר בלקטאז, עד 75% מהלקטוז עובר בלי להיספג אל המעי הגס. במעי הגס, חיידקי המעי מפרקים את הלקטוז לחומצות שומן קצרות שרשרת (חומצה אצטית, בוטירית ופרופיונית) וגז מימן. חומצות השומן הקצרות נספגות בירית המעי הגס, וכך מנוצל הלקטוז שלא נספג להפקת אנרגיה. זהו המנגנון המאפשר ניצול לקטוז ביילודים, ובמבוגרים עם תת פעילות לקטאז במעי הדק. ייצור מימן על ידי חיידקי המעי הגס הוא הבסיס לבדיקת מימן בנשיפה המשמשת לאבחון הפרעה בעיכול לקטוז.

האטיולוגיה של תת ספיגת לקטוז
תת ספיגת לקטוז עשויה לנבוע מחסר ראשוני של לקטאז או מחסר משני למחלת מעיים. מבחינים בשלוש סיבות לתת-ספיגת לקטוז ראשונית:

• תת ספיגה על רקע אתני
• חסר לקטאז התפתחותי
• חסר לקטאז מולד

תת ספיגה על רקע אתני
תת פעילות לקטאז גנטית הקשורה למוצא אתני היא הצורה השכיחה ביותר של תת ספיגת לקטוז. ברוב רובה של אוכלוסיית העולם (בעיקר באוכלוסיות האסייתיות והאפריקניות) מתפתחות רמות לקטאז נמוכות במעי הדק במהלך שנות הילדות (בסביבות גיל 5). רוב האוכלוסיה הלבנה , בעיקר ממוצא סקנדינבי, שומרת על פעילות הלקטאז במעי הדק עד לבגרות. באנליזה גנטית נקבע שהתמדת הפעילות מורשת כתכונה אוטוזומלית דומיננטית, אך הבסיס המולקולרי לכך עדיין אינו ידוע.

פולימורפיזמים של נוקלאוטיד יחיד ברצף הדנ"א זוהו באזור המקודד ובאזור הבקרה של הגן ללקטאז. אולם, לא ברור אם לפולימורפיזמים האלה יש תפקיד בהתבטאות של גן הלקטאז. אנליזה של משפחות פיניות זיהתה פולימורפיזם של בסיס יחיד 13.9kb מעל לגן הלקטאז של האדם, שמגלה מיתאם עם חסר לקטאז בדוק ביוכימית. הווריאנט זוהה באוכלוסיות בעלות קרבת דם רחוקה, מה שמרמז שהוא עתיק מאוד. אם יאושש מיתאם הפולימורפיזם עם אי התמדת לקטאז במחקרים רחבי היקף , המאמר מציע שהפולימורפיזם עשוי לשמש כאמצעי אבחון מדוייק ומהיר לאי סבילות לקטוז. מחקרים מולקולריים מצאו מיתאם חיובי בין רמות הלקטאז ובין ההתבטאות של ה- mRNA ללקטאז, בין אפ פעילות הלקטאז גבוהה ובין אם נמוכה. הדבר מעיד על כך שהבקרה המולקולרית של אנזים זה היא ברמת השיעתוק הגני. אולם, בנבדקים מסויימים יש נתק בין ה- mRNA ללקטאז ובין פעילות הלקטאז, מה שמרמז כי גורמים שלאחר השעתוק תורמים גם הם לירידה בביו-סינתזה של הלקטאז.

שכיחות ההפרעה בעיכול לקטוז עשויה לעלות עם הגיל ולהיתווסף לנטייה האתנית. באחד הדוחות, לדוגמה, תת ספיגה של לקטוז הייתה שכיחה יותר בקבוצת נבדקים בני 74 ומעלה בהשוואה לקבוצה הצעירה יותר (65 ומטה). לא ניתן מידע בדבר מוצאם של הנבדקים, אך המחברים כללו ביקורת כנגד גורמים אחרים, כגון שגשוג חיידקים והבדלים במעבר במעיים.

חסר לקטאז התפתחותי
תת ספיגת לקטוז התפתחותית נובעת מרמות לקטאז נמוכות, והיא תוצאה של לידה מוקדמת. פעילות הלקטאז בעובר עולה בשלב מאוחר בהריון; לכן, בתינוקות שנולדו ה- 28 עד ה- 32 פעילות הלקטאז נמוכה. אם תינוקות אלה בריאים מלבד זאת, הלקטוז ינוצל אצלם במעי הגס והם לא יסבלו מתת תזונה ומשלשול.

חסר לקטאז מולד
חסר לקטאז מולד הוא הפרעה אוטוזומלית רצסיבית נדירה. מספר המקרים הרב ביותר בעולם דווח מפינלנד. ההפרעה מאופיינת באי פעילות לקטאז במעי הדק, עם ממצאים היסטולוגיים תקינים ורמות תקינות של דו סוכרים אחרים. אנליזה גנטית מעידה על כך שגן הנמצא על אותו כרומוזום, קרוב לגן הלקטאז אך נבדל ממנו, אחראי לפגם. לתינוקות פגועים יש שלשול מלידתם, ונמצא שיש להם גם היפר-קלצמיה ונפרו-קלצינוזה. הפרעה זו הייתה קטלנית בדרך כלל לפני שפותח מזון תינוקות ללא לקטוז.

תת ספיגת לקטוז משנית
תת ספיגת לקטוז עשויה לנבוע ממגוון של הפרעות. תסמונת שגשוג חידקים או סטזיס עשויות להתקשר לתסיסה מוגברת של לקטוז ממזון במעי הדק, מה שמוביל לעיתים קרובות לאי סבילות ללקטוז. החשד אמור להתעורר מן ההיסטוריה הקלינית ומעלייה מוקדמת מאוד של רמת המימן בנשיפה בהעמסת לקטוז.

תת ספיגת לקטוז עשויה להתלוות לכל צורה שהיא של פגיעה ברירית צינור העיכול, אשר גורמת להשטחת הסיסים או להרס אפיתל המעי. דיווח אחד לפחות הראה שלמחלת קרוהן של המעי הדק נלווית תת ספיגת לקטוז בשכיחות גבוהה יותר מאשר במקרים של מעורבות המעי הגס בלבד.

לקטאז הוא בדרך כלל הדיסכרידאז הראשון שנפגע בהפרעות אלה, כנראה בגלל מיקומו הדיסטלי על הסיס. טיפול בהפרעה הראשונית עשוי להוביל להחזרת פעילות הלקטאז, אף שלעיתים קרובות שיקומה מפגר אחרי זה של מורפולוגיית המעי. אי סבילות ללקטוז עשויה להימשך חודשים לאחר תחילת הריפוי; האפקט ייחודי לאנזים זה והבסיס הביוכימי שלו אינו מוסבר.

ביטויים קליניים
המונח אי סבילות ללקטוז מתאר התפתחות של תסמינים אופיינים לאחר אכילת לקטוז: כאב בטן, נפיחות, גזים, שלשול, ובייחוד במתבגרים - הקאה. כאב הבטן עשוי להיות התכווצותי, והוא ממוקד לעיתים קרובות באזור שמסביב לטבור או ברביע התחתון. הצואה בדרך כלל נפחית, מקציפה ומימית.
קיימת שונות בתסמינים. בין הגורמים המכריעים: האוסמולריות ותכולת השומן של המזון שבאמצעותו נאכל הסוכר, קצב התרוקנות הקיבה, רגישות המעי לנפיחות בגלל העומס האוסמוטי של הלקטוז שלא עבר הידרוליזה בחלקו העליון של המעי הדק, קצב המעבר במעיים ותגובת המעי הגס לעומס הפחמימות.

קשה לכמת את התגובות הסובייקטיביות האלה. לדוגמה, חולים הלוקים גם באי סבילות ללקטוז וגם בתסמונת המעי הרגיש, עשויים לחוש כאב חזק יותר לאחר אכילת לקטוז. במחקר אחד, מתוך 427 נבדקים בריאים, 24% לקו באי סבילות ללקטוז ו- 15% בתסמונת המעי הרגיש.
אף כי השכיחות של אי סבילות ללקטוז לא היתה גבוהה יותר בנבדקים עם תסמונת המעי הרגיש, מי שלקו בשתי ההפרעות נטו להתלונן על תסמיני אי סבילות ללקטוז הרבה יותר מאלה עם אי סבילות ללקטוז בלבד (60% לעומת 2%).
מחקר פרוספקטיבי בן חמש שנים בדק תזונה-מוגבלת לקטוז בחולים עם שתי ההפרעות הנ"ל. המחקר הראה שיפור בתסמינים לטווח הקצר והארוך והפחתה של 75% בביקורים במרפאה. מחקרים אחרים אישרו את חשיבותם של גורמים סוביקטיבים ואולי פסיכולוגיים בהתפתחות תסמינים תלויי לקטוז. מכיוון שהתסמינים עשויים להיות דומים, הערכת החולים שיש לגביהם חשד לתסמונת המעי הרגיש צריכה לכלול בדיקת מימן בנשיפה או נסיון אמפירי לקיים תזונה ללא לקטוז.

הפלורה הצואתית יכולה להסתגל לעלייה כרונית בלקטוז במזון, וכך לצמצם את תכיפות התסמינים ואת חומרתם לאחר עומס לקטוז. במחקר מבוקר, נבדקה השפעה של תוספת לקטוז או דקסטרוז ב-20 חולים שאובחנו כלוקים בתת ספיגה של לקטוז. המחקר נמשך 10 ימים, שבהם הוגדלה המנה בהדרגה ל-0.6 ול-1.0 ג' לק"ג ליום בשלוש מנות שוות. לא היה הבדל מובהק בתסמינים בתקופות אלו. העמסת לקטוז בוצעה לאחר צום לילה בתום התקופות האלה. נמצא שתוספת לקטוז צמצמה ב-50% את שיעור הנפיחה ואת חומרתה ובמידה ניכרת את ריכוז המימן בנשיפה.

במחקר דומה, נצפו תוצאות שונות במקצת. שבועיים של תוספת לקטוז גרמו להסתגלות בקטריאלית, כפי שהעידו פעילות מוגברת של בטא-גלקטוזידאז צואתי וירידה בפליטת המימן בנשיפה לאחר העמסת לקטוז. כל התסמינים מלבד שלשול נסוגו, אך שיפור קליני שקול התרחש בקבוצת הפלצבו, שבה לא התרחשה הסתגלות בקטריאלית.

הקשר בין צריכת לקטוז לבין התסמינים של אי סבילות ללקטוז
התצפית שלעיל מצביעה על כך שהתסמינים הכרוכים בצריכת לקטוז אינם קשורים בהכרח לתת ספיגת לקטוז. השערה זו אוששה בכמה מחקרים קליניים. אחד מהמחקרים בדק 30 אנשים שהתלוננו אל עי סבילות ללקטוז חמורה ודיווחו על תסמינים עקביים לאחר צריכה של פחות מ-240 מ"ל חלב. היכולת לעכל לקטוז הוערכה לפי בדיקת מימן בנשיפה לאחר העמסת לקטוז, שהיתה חריגה ב-21 נבדקים. הנבדקים שתו מידי בוקר 340 מ"ל חלב (2% שומן) שהלקטוז שבו עבר הידרוליזה, או 240 מ"ל חלב 2% שהומתק באספרטם כדי לדמות את טעמו של חלב שעבר הידרוליזת לקטוז. לא היה הבדל בתסמינים בשתי תקופות המחקר. המחברים הסיקו שתי מסקנות: במקרים של אי סבילות לקטוז חמורה, עלולים לייחס בטעות ללקטוז תסמינים הנובעים מהפרעות אחרות; התסמינים יהיו זניחים בדרך כלל אם צריכת הלקטוז מוגבלת לכמות השקולה ל240 מ"ל חלב ליום. בדו"ח המשך של אותה הקבוצה נאמר שאפשר גם לצרוך 240 מ"ל חלב פעמיים ביום, אם זה נלקח עם אוכל ובמרווחים גדולים. תצפיות דומות דווחו במחקר אחר על 45 אמריקנים אפריקנים עם הפרעת עיכול לקטוז מתועדת ואי סבילות לכמות של פחות מ- 240 מ"ל חלב. שני שלישים הגיבו כצפוי לנוכחות לקטוז ולהעדרו, אך שליש הגיבו בתסמינים דומים לחלב רגיל ולחלב מופחת לקטוז.

גם עם תת ספיגת לקטוז, אפשר לצרוך מוצרי חלב עתירי סידן, מחקר על נשים עם הפרעת עיכול לקטוז הראה סבילות לתזונה שסיפקה 1500 מ"ג סידן ליום במגוום של מוצרי חלב (גבינות קשות, יוגורט וחלב) שנפרשו על פני היום. מחקר אחר, על נערות מתבגרות עם הפרעת עיכול לקטוז, הראה שתזונה המבוסס על מוצרי חלב וכוללת 1200 מ"ג סידן ליום נסבלה היטב עם תסמיני עיכול זניחים.

אבחון
המונח תת ספיגת לקטוז שמור בדרך כלל לחולים עם תסמינים טיפוסיים שבהם תת ספיגה של לקטוז המעיים הוכחה על ידי בדיקת ספיגה (בדיקת ספיגת לקטוז למשל) או בדיקת תת ספיגה (בדיקת מימן בנשיפה). בדיקות ישירות פחות, כגון pH צואה נמוך או חומרים מחזרים בצואה, תקפות רק כאשר הנבדק לוקח לקטוז, המעבר במעיים מהיר, המטובליזם החיידקי של הפחמימות במעי הגס אינו שלם, והצואה נאספת ונבדקת מייד. החשיבות של אישוש האבחנה הודגמה במחקר האמריקנים האפריקנים שהוצג לעיל: תוצאות בדיקת המימן בנשיפה היו תקינות ב-42% מתוך 164 נבדקים, שטענו שאינם יכולים לשאת אפילו כמויות קטנות של חלב.

לאחר שאושרה האבחנה של הפרעת עיכול לקטוז, יש לערוך בדיקות גם לסיבות המשניות שתוארו לעיל. כאשר מקור הבעיה הוא הפרעה הניתנת לטיפול, פעילות הלקטאז עשויה לחזור עם הטיפול, ללא צורך בהשלמה של האנזים. בתינוקות ובילדים קטנים, יש לשלול את האפשרות של אלרגיה לחלבון החלב

בדיקות מימן תקינות
בחלק משמעותי מהחולים המגלים תסמינים שמצביעים על אי סבילות לקטוז, בדיקות המימן בנשיפה תקינות. בשתי סדרות המתוארות לעיל, לדוגמה, ל-30 ול-42% מהנבדקים שגילו תסמנים חמורים של אי סבילות חלב היו תוצאות תקינות. אפשרויות אחרות שיש לקחת בחשבון כוללות גורמים פסיכולוגיים ואי סבילות של גורמים אחרים בחלב.

לעיתים מתגלים תסמינים דומים לאלה של אי סבילות ללקטוז בחולים עם הפרעה בעיכול של פחמימות פשוטות אחרות (למשל פרוקטוז, סורביטל) או של פחמימות מורכבות (למשל, מזונות עתירי סיבים). לפיכך, יש לקחת היסטוריה תזונתית מדוקדקת ולערוך בדיקת מימן בנשיפה או שינויים בתזונה

טיפול
הטיפול בתת ספיגת לקטוז, בהיעדר מחלה גורמת הניתנת לטיפול כולל שלושה עקרונות כלליים:

• הגבלת צריכת לקטוז
• תוספת אנזימים חיצונית
• צריכה נאותה של סידן

הגבלת צריכת לקטוז

כאשר נחוץ להגביל צריכת לקטוז, יש להנחות את החולה (או את ההורים) לקרוא את התוויות של מזונות מסחריים, שכן קשה לעיתים לגלות לקטוז סמוי. ריכוז הלקטוז הגבוה ביותר נמצא בחלב ובגלידה. גבינות קשות מכילות כמויות קטנות הרבה יותר. איסור מוחלט על צריכת מזונות המכילים לקטוז נחוץ רק לתקופה מוגבלת כדי לוודא את ספציפיות האבחנה. מכיוון שיש חולים שיכולים לסבול העלאה מדורגת של צריכת לקטוז, אפשר להחזיר את הלקטוז לתזונה, תוך שימת לב להתפתחות תסמינים. יש לברר עם החולה את הרגלי התזונה כד להבטיח שהוא מקבל חלבון, שומן ואבות מזון אחרים, בעיקר סידן, בכמויות נאותות. יוגורט עם חיידקים חיים (להבדיל מיוגורט שעבר חימום לאחר ההחמצה), שמכיל מטבעו בטא-גלקטוזידים נסבל היטב על ידי הרבה מן הלוקים באי סבילות ללקטוז.

תוספת אנזימים חיצונית
תכשירי "לקטאז" מסחריים הם, למעשה, בטא-גלקטוזידאזות מחיידקים או משמרים. תוספים אלה, כאשר מכניסים אותם למזונות המכילים לקטוז, יכולים לצמצם תסמינים ורמות מימן במקרים רבים של אי סבילות ללקטוז. אולם מוצרים אלו אינם יכולים לגרום להידרוליזה שלמה של כל הלקטוז שבמזון, ובאנשים שונים מתקבלות תוצאות שונות. אחדים מתכשירי ה"לקטאז" המסחריים הם לקטאייד (טבליות או נוזל) לקטזין ואחרים. לקטאייד נוזלי אפשר להוסיף לחלב (14 טיפות לליטר) ולקרר לילה במקרר לפני השימוש. ההידרוליזה של הלקטוז (ביעילות אפקטיבית של 100%) ממתיקה את טעמו של החלב בהשוואה לחלב המכיל לקטוז. אפשר לקנות גם מוצרי חלב מטופלים מוכנים (חלב דל לקטוז למשל). כמוסות לקטאז ותכשירי לקטאז אחרים אפשר לפזר על מזון המכיל לקטוז או לבלוע יחד עם המזון. את המנה יש להתאים אישית לכל חולה.

יעילות תכשירי ה"לקטאז" השונים אינה דומה בהכרח. נערך ניסוי מבוקר עם רנדומיזציה להשוואת היעילות של שלושה תכשירים המקובלים בארה"ב: לקטאייד, לקטראז ודיירי-איז. התוצאות הדגימו כמה מהקשיים שבהפרדה בין מדדים אובייקטיבים (מימן בנשיפה) לתסמינים סוביקטיביים כנזכר לעיל. רק לקטאייד הוריד את רמת המימן בנשיפה אחרי העמסת לקטוז אך לא שיפר את התסמינים. לעומת זאת, לקטראז, שלא הפחית את המימן בנשיפה , הפחית את הכאב, הנפיחות ואת דירוג התסמינים הכללי, ודריי-איז רק הקל את הכאב. ההמלצה הכללית היא שהלוקים באי סבילות ללקטוז יתחילו עם שתי טבליות של אנזים עם חידוש צריכת לקטוז, ובהמשך יתאימו גם את מינון האנזים וגם את עומס הלקטוז לסבילות.

צריכה נאותה של סידן
הימנעות מחלב וממוצרי חלב עשויה לגרום לצריכת סידן לא מספקת, ומכאן לסיכון לאוסטאופרוזיס ולשברים. במחקר על אי סבילות ללקטוז בנשים פיניות, צריכת הסידן הממוצעת הייתה נמוכה במידה משמעותית מאשר בנשים אחרות (570 לעומת 850 מ"ג ליום), וה- adjusted odds ratio לשברים בפלג הגוף התחתון, להוציא הקרסול, היה 2.15. בקבוצה של 30 ילדים (מגיל 2עד 14) שהוגבלו בצריכת לקטוז עקב אלרגיה לחלבון החלב או היפרכולסטרולמיה (צריכת סידן ממוצעת של 270 מ"ג ליום) במשך שנתיים, תשעה פיתחו אוסטאופורוזיס ושישה פיתחו אוסטאופניה.
מקובל להשתמש בדרך כלל בסידן פחמתי כתוסף סידן, מטעמי עלות. תכשירים סטנדרטיים מכילים 500 מ"ג סידן פחמתי המספקים 200 מ"ג סידן, שהם 20% מהצריכה המומלצת (RDA) למבוגרים. תינוקות וילדים קטנים מקבלים סידן גלוקונט נוזלי, שהוא נסבל היטב וזמין. כאשר האיסור על צריכת לקטוז הוא מוחלט, יש לתת בתוספים 100% של ה- RDA. תוסף סידן מעל ל-500 מ"ג ליום יש לתת במנות מחולקות. במינון גבוה יותר, ספיגת הסידן מגיעה לרוויה והגוף אינו מקבל את כל הסידן שהוא צריך. סידן פחמתי, אך לא סידן ציטרט, אינו נספג היטב במטופלים הלוקים באכלורהידריה, אלא אם כן הוא נלקח עם האוכל. אולם, יש ראיות לכך שסידן פחמתי עם האוכל מפחית את ספיגת הברזל שבמזון בכ- 50%. לכן מומלץ בדרך כלל, לקחת סידן פחמתי עם ארוחות דלות ברזל כדי למנוע התפתחות של חסר ברזל.